Малые нуклеиново-кислотные препараты переходят из лаборатории в клиническую практику, а их индустриализация всё ещё требует преодоления трудностей и препятствий.

Вопрос AI · В чем сложности контроля примесей при индустриализации малых нуклеиновых кислотных препаратов?

«День газеты Science and Technology Innovation Board» 17 марта (журналист Ши Шиюнь): «К 2025 году, когда лейпра (продажи 36,5 миллиарда долларов) станет новым «королем лекарств» в мире, все об этом знают. Когда наступит черед, и удача повернется к нам, в сфере малых нуклеиновых кислотных препаратов тоже наступит свой момент». Недавно один из представителей фармацевтической компании так улыбнулся журналисту «Дня газеты Science and Technology Innovation Board».

На сегодняшний день, в мировом масштабе, наиболее продаваемым малым нуклеиновым кислотным препаратом является лишь тот, что вошел в «20-миллиардный клуб», а чтобы подняться выше — до уровня более 100 миллиардов долларов — безусловно, предстоит пройти еще очень долгий путь.

Обратимся к истории развития малых нуклеиновых кислотных препаратов. Этот путь с самого начала был нелегким: еще в 1970-х годах ученые впервые предложили концепцию антисмысловых нуклеиновых кислот, а только через 20 лет был одобрен первый в мире препарат на основе ASO (антисмысловых олигонуклеотидов). Казалось, что он скоро получит Нобелевскую премию (двое ученых были удостоены награды за впервые раскрытую в нем механизм RNA-интерференции), однако около 2010 года из-за проблем с доставкой и стабильностью препарат скатился в тень, переживая спад. Только в 2014 году благодаря прорыву в технологии доставки GalNAc (N-ацетилгалактозамина) путь к коммерческому применению вновь открылся.

«После стольких лет накопленного опыта, на сегодняшний день, какой максимальный объем производства одного цикла малых нуклеиновых кислотных препаратов? После многоступенчатой очистки, при каком уровне чистоты продукт может стабильно достигать более 90%? Исходя из текущих тенденций развития отрасли, какова, по прогнозам, цена на малые нуклеиновые кислоты в ближайшие 3–5 лет?» — задавая этот вопрос на недавно прошедшей конференции BIOCHINA2026 (11-я) по биотехнологиям, председатель и главный ученый компании GimaGene Чжан Пэйчжо был окружен полным залом, но ответов было немного.

Чжан Пэйчжо ясно понимает, что дело не в нежелании отвечать, а в том, что разработка и индустриализация малых нуклеиновых кислотных препаратов действительно сталкиваются с множеством сложных и многогранных вызовов.

▌Где искать решение?

По данным, малые нуклеиновые кислоты, или олигонуклеотиды, — это короткие цепочки из нескольких до нескольких десятков нуклеотидов, соединенных в цепь. Механизм их действия таков: определенная последовательность нуклеотидов взаимодействует с мРНК, вызывая генный тишину и подавляя экспрессию целевого белка, что позволяет лечить заболевания.

В узком смысле, малые нуклеиновые кислоты — это siRNA (малые интерферирующие РНК), а в широком — также включают антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), микроРНК (miRNA), saRNA (малые активирующие РНК), мРНК, RNA-аптамеры и другие. В настоящее время основные типы — это siRNA и ASO.

По сравнению с малыми молекулами и антителами, малые нуклеиновые кислоты обладают высокой специфичностью и эффективностью, короткими сроками разработки, высокой вероятностью становления лекарством, низкой устойчивостью к развитию резистентности и длительным эффектом. Благодаря этим преимуществам, малые нуклеиновые кислоты могут стать третьим по значимости классом лекарственных средств после малых молекул и антител.

На сегодняшний день, малые нуклеиновые кислоты уже демонстрируют способность заменять существующие терапии и заполнять пробелы в лечении редких заболеваний. В мире зарегистрировано более 20 таких препаратов, основные производители — Alnylam, Ionis и Sarepta, а показания связаны в основном с наследственными редкими болезнями, а также охватывают офтальмологические и сердечно-сосудистые заболевания. До настоящего времени ни один отечественный препарат на основе малых нуклеиновых кислот не получил регистрацию.

«Внутри страны все активно работают в этой области, среди них — Rebo Bio (06938.HK), BOWA Pharmaceuticals, Yuekang Pharmaceutical, Shengnuo Medicine (02257.HK), TENGSHENG BOYAO (02137.HK) и другие. И все очень «смелы»: сразу же заходят в крупные направления, такие как сердечно-сосудистые заболевания, гепатит B, — при этом крупнейшие компании начинали с редких болезней», — рассказал один из участников исследования для «Дня газеты Science and Technology Innovation Board».

«Но чтобы обойти конкурентов, этого недостаточно, — продолжил он. — Например, в индустриализации малых нуклеиновых кислотных препаратов контроль примесей при масштабировании производства — это одна из главных проблем. Конкретно, с увеличением этапов синтеза, примеси накапливаются, а по структуре очень похожи на целевой продукт, их трудно отделить обычными методами, что влияет на чистоту продукта и может создавать потенциальные риски для безопасности», — добавил собеседник.

По сравнению с малыми молекулами, структура малых нуклеиновых кислот более сложна, видов примесей — множество, а методы очистки и анализа — ограничены. Технология синтеза в основном основана на твердофазной фосфамидной методике, которая требует точного контроля температуры, pH, соотношения реагентов на каждом этапе, а сама процедура сложна и многоступенчата.

Дон Хуэйфан, руководитель Центра разработки и производства новых биологических препаратов компании Boteng, отметил, что при переходе от лабораторных исследований к промышленному производству, наиболее острые проблемы связаны с масштабированием процесса: «Это включает создание системы контроля качества на всех этапах, разработку и валидацию аналитических методов, а также решение вопросов растворимости новых примесей».

Он также подчеркнул, что для повышения устойчивости к деградации нуклеазам, малым нуклеиновым кислотам необходимы химические модификации. Однако, многоступенчатые модификации значительно усложняют синтез, увеличивают количество связанных с этим примесей и создают дополнительные сложности в разработке процессов и контроле качества на ранних стадиях.

В феврале этого года Центр регистрации лекарственных средств Национальной администрации по контролю за лекарствами (NMPA) опубликовал «Руководство по технологическим аспектам разработки химически синтезированных олигонуклеотидных препаратов (инновационных)», в котором установлено, что допустимый уровень примесей в олигонуклеотидах — 0,2%, что значительно выше обычных лимитов для малых молекул.

Владимир Ван, председатель компании Synthesis, отметил, что эти руководящие принципы впервые дают четкие технические требования к разработке малых нуклеиновых кислотных препаратов, что «проложило последний путь» от лабораторных исследований к клиническим испытаниям, и компания должна внимательно их изучить.

«При соблюдении требований к качеству и регистрации, — подчеркнул он, — компании также необходимо сосредоточиться на эффективности разработки и контроле затрат, особенно в части оптимизации процессов. Это напрямую влияет на сроки клинических исследований и конечную стоимость препарата. Полная оптимизация процесса обычно занимает от одного до трех лет или даже больше. Если откладывать до поздних стадий, сложности значительно возрастут», — добавил Ван.

Генеральный директор отдела инновационных проектов компании Guowei Medicine, Хуань И, указал, что кроме разработки дифференцированных стратегий CMC (химия, производство и контроль качества) для различных показаний, важным является выбор методов доставки, поскольку они напрямую влияют на дизайн CMC. Например, при ингаляционной терапии необходимо учитывать раздражение дыхательных путей и совместимость с вспомогательными веществами, а при подкожных или внутривенных инъекциях — стабильность и биодоступность препарата. Также, для пациентов с «тремя высокими» показателями (гипертония, гиперлипидемия, гипергликемия), чувствительных к побочным эффектам, требуется усиленный контроль качества.

Заместитель генерального директора компании Lisu Technology, Чжоу Шэн, предложил более «захватывающую» концепцию индустриализации малых нуклеиновых кислот: «Ключ к успеху — создание стандартизированной промышленной платформы. Весь производственный цикл должен базироваться на автоматизированном программном обеспечении, чтобы обеспечить «одним нажатием» производство, а не зависеть от конкретных производителей или оборудования. Это снизит риски и сделает индустриализацию системной задачей».